Comprendre NARS1 : comment la levure peut aider à percer les mystères du trouble NARS1

Lorsqu’il s’agit de comprendre des maladies génétiques rares comme le trouble NARS1, chaque nouvelle recherche nous rapproche un peu plus des réponses et, espérons-le, un jour, des traitements.

Une étude récente de Professeur Antony Antonellis’ laboratoire dirigé par Sheila Peeples a fait un pas en avant passionnant. Même si cela peut paraître inhabituel, cette œuvre utilise levure (oui, le même type utilisé en pâtisserie !) pour aider les scientifiques à comprendre comment les changements dans le gène NARS1 affectent le corps.

Pourquoi étudier la levure ?

Il peut paraître étrange qu’une chose aussi petite que la levure puisse nous apprendre quelque chose sur la condition humaine. Mais la levure partage en réalité de nombreuses similitudes avec nos propres cellules et se développe rapidement, ce qui la rend idéale pour étudier le fonctionnement des gènes.

Inoculation goutte à goutte de mutants de levure de boulanger de laboratoire (Saccharomyces cerevisiae) sur plaque d'agar. Par Rainis Venta (Travail personnel) [CC BY-SA 3.0], via Wikimedia Commons

Dans cette étude, les chercheurs voulaient voir ce qui se passe lorsque le gène NARS1 ne fonctionne pas comme il le devrait. Le gène NARS1 fabrique une protéine essentielle à la vie. Chez la levure, comme chez l’homme, si ce gène est supprimé, la levure ne peut pas survivre.

Cependant, les scientifiques peuvent “sauver” la levure en ajoutant une version humaine du gène NARS1, lui permettant de vivre et de croître à nouveau. Cette approche intelligente signifie qu’ils peuvent échanger différemment variantes (ou mutations) du gène NARS1 humain pour voir comment chacune affecte la capacité de survie de la levure.

Si la levure se développe normalement, la variante ne semble pas causer de dommages. Mais si la croissance ralentit ou s'arrête, cela suggère que la variante endommage la fonction de la protéine NARS1, ce que les scientifiques appellent un perte de fonction.

Ce que la recherche a examiné

Il existe différents types de variantes de NARS1 qui peuvent causer des problèmes de santé.

Une cause Trouble NARS1, ce qui peut affecter le développement et le cerveau. D'autres provoquent une condition différente appelée Maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT), qui a tendance à affecter les nerfs des mains et des pieds, entraînant une faiblesse musculaire, des pieds très arqués et une sensation réduite.

Bien que les deux affections soient causées par des variantes du même gène, les symptômes et leur gravité sont très différents.

Dans cette étude, l’équipe a comparé plusieurs variantes de NARS1, y compris celles liées à la fois au trouble NARS1 et à la CMT, pour comprendre comment chacune affecte l’activité du gène.

Ce que la recherche a découvert

Les résultats étaient clairs et concordent avec les recherches précédentes :

• Perte de fonction (LOF) : Six des sept variantes testées (à la fois le trouble NARS1 et le CMT) ont provoqué des difficultés et une mauvaise croissance de la levure. Cela a confirmé que les variantes provoquent une perte d'activité de NARS1.

• Effet dominant-négatif : Lorsque les chercheurs ont associé une personne en bonne santé NARS1 copie avec une copie mutée, le gène sain ne pouvait pas compenser. La copie mutée était dominant, ce qui signifie qu'il interférait activement avec la protéine saine NARS1. C'est ce que les scientifiques appellent un effet dominant négatif.

La gravité compte : Fondamentalement, les variantes responsables du trouble NARS1 avaient un plus grand effet négatif (toxique) sur la levure que les variantes responsables de la CMT. Cela suggère un lien direct : plus la perte d’activité de NARS1 est importante, plus l’issue de la maladie est grave.

Pourquoi cette recherche est-elle importante pour les familles NARS1 ?

Cette étude représente un grand pas en avant dans le Soins et Changer nous nous efforçons d'atteindre.

1. Nous avons une base plus solide : La science devient plus forte lorsque différents laboratoires trouvent les mêmes résultats en utilisant des modèles différents. Cette recherche confirme ce qu’une étude précédente suggérait : nous disposons désormais d’une preuve indépendante et consolidée du mécanisme du trouble NARS1. Cette base solide est essentielle lorsque nous nous dirigeons vers le lancement d’essais cliniques.

2. Nous disposons d'un nouvel outil pour tester les traitements : La levure est un modèle très efficace pour les tests de dépistage de drogues, les scientifiques la qualifient de « médicamenteuse » Parce que les chercheurs ont réussi à refléter la gravité de la maladie chez la levure, ils disposent désormais d’un modèle rapide et accessible, prêt à tester des médicaments potentiels, tels que l’asparagine. Ce modèle nous rapproche de la recherche d’une voie vers un traitement avant d’investir dans des modèles plus complexes et plus coûteux.

Que se passe-t-il ensuite ?

Cette étude constitue la base utile de la prochaine vague de découvertes. Le modèle du laboratoire Antonellis constitue désormais un point de départ puissant.

Nos prochaines étapes, aux côtés de nos partenaires de recherche, sont les suivantes :

• Traduisez ces résultats à des modèles plus complexes, incluant des lignées cellulaires humaines et, éventuellement, des organismes entiers comme les souris.

• Testez des thérapies potentielles pour voir si nous pouvons restaurer la fonction NARS1 et inverser l’effet dominant négatif.

Nous défendons la recherche qui crée cette feuille de route du laboratoire aux traitements. Chaque famille qui soutient notre mission contribue à construire cette feuille de route.